Surrogatmarker in der Medizin

Viele Entscheidungen in der Medizin werden auf Grundlage von Surrogatmarkern getroffen. Unter einem "Surrogat" (engl. surrogate) versteht man einen Messwert, der zur Beurteilung der gesundheitlichen Situation des Patienten dienen soll. Dieses Surrogat wird dann als Marker herangezogen, um beispielsweise den Erfolg einer Therapie zu beurteilen. Krankheit wird immer häufiger nicht über Beschwerden oder organischen Veränderungen definiert, sondern über veränderte Laborwerte. Manche Surrogatmarker sind so etabliert, dass Ärzte wie Patienten selbstverständlich davon ausgehen, dass der Marker tatsächlich präzise etwas über die gesundheitliche Situation aussagt. Zum Beispiel der HbA1c-Wert von Diabetikern, der als Maß gilt für das Risiko von Diabetes Langzeitfolgen wie Erblindung oder Amputationen. Andere Surrogatmarker wie Blutdruck und „Blutfette“ werden zur Abschätzung des Herzinfarkt-Risikos genutzt. Surrogatmarker sind unter Umständen leichter zu beeinflussen als die tatsächliche gesundheitliche Situation. Fokussiert man sich ausschließlich auf die Marker, kann ein Gefühl von falscher Sicherheit entstehen. Ein Surrogat-Marker bildet bestenfalls nur einen Teil der Wirklichkeit ab und ist „blind“ gegenüber anderen Aspekten. Beispiele:

 

  • Blutzuckersenkende Medikamente (orale Antidiabetika) können den HbA1c-Wert wirksam senken, gleichzeitig steigt aber u. U. das Herzinfarktrisiko.
  • Blutdruckmedikamente können zwar den Surrogatmarker „Blutdruck“ reduzieren, haben aber keinen Einfluss auf das Schlaganfallrisiko.
  • Wirkstoffe aus der Gruppe der Fibrate senken den Cholesterinspiegel, aber verringern nicht die Häufigkeit von „koronaren Ereignissen“, also von Angina pectoris Anfällen oder Herzinfarkten.
  • Impfstoffe gegen Influenza erzeugen bei gesunden Testpersonen Antikörperspiegel, von denen angenommen wird, dass sie gegen die verimpften Virusantigene wirksam seien. Ein günstiges Verhältnis von Nutzen gemessen an der Senkung von Erkrankungsraten oder Verhinderung schwerer Erkrankungsverläufe zu statistisch zu erwartenden Nebenwirkungen der Impfung ist bei "Grippe-Epidemien" nicht eindeutig belegbar und daher umstritten.

Auffälliger Laborwert oder eigenständige Krankheit?
Krankheiten sind meist zu komplex, um sie auf einen einzelnen Laborwert reduzieren zu können. Meist ist eben nicht nur ein einziger Wert verändert, sondern es bestehen weitere Defizite, die sich mitunter nur nicht so einfach messen lassen.
Mediziner tendieren jedoch dazu, die genannten Beispiele eher als Ausnahmen anzusehen, anstatt den Nutzen von Surrogat-Markern generell auf den Prüfstand zu stellen. Folgerichtig ist schnell der Punkt erreicht, an dem ein anomaler Surrogatmarker selber bereits als Krankheit eingeschätzt wird. Zum Beispiel Hypercholesterinämie als zu hoher und damit „behandlungsbedürftiger“ Cholesterinspiegel. Auch in unserem Gesundheitssystem werden zunehmend Surrogatmarker als Maßstab für die Qualität der Medizin herangezogen. Ziele wie die „Verbesserung“ der Cholesterinwerte, des Blutdrucks und erhöhter Blutzuckerwerte sind geläufige Stellschrauben, mit denen im Rahmen von Public Health Initiativen die Gesundheit der Bevölkerung verbessert werden soll. Wobei zwischen aussagekräftigen und weniger aussagekräftigen Markern unterschieden werden muss.

Unterschiedliche Aussagekraft von Surrogatmarkern
Eine relativ hohe Aussagekraft für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen hat das („schlechte“) LDL-Cholesterin sowie auch der erhöhte Blutdruck. Weil hier zumindest ein gewisser kausaler Zusammenhang zwischen Surrogatmarker und Erkrankung besteht. Jedoch führt selbst in diesem Fall eine gezielte Senkung der Werte noch nicht zwangsläufig zu einer verbesserten Gesundheit. Der Zusammenhang zwischen erhöhtem Blutzucker und Herzerkrankungen ist noch weniger stark ausgeprägt. Blutzuckersenker wie der Wirkstoff Rosiglitazone können tatsächlich das Risiko für Herzinfarkte u.Ä. erhöhen. Ähnliches gilt auch für Nierenerkrankungen. Problematisch wird es auch, wenn ein Surrogatmarker gesenkt werden soll, um einen anderen Surrogatmarker zu verringern. Beispielsweise zeigte eine Studie, dass sich bei effektiver Blutzuckersenkung das Auftreten von Eiweißausscheidungen im Urin (Mikroalbuminurie) bei 21% der Patienten beseitigen ließ, Nierenerkrankungen jedoch nur um 5% seltener auftraten. Also der Effekt des gesenkten Surrogatmarkers „Blutzucker“auf den eigentlich relevanten Sachverhalt „Nierenerkrankung“ war äußerst gering (Ismael-Beigi 2010).
Kritisch ist auch die Verwendung von Surrogatmarkern in Studien zur Messung der Wirksamkeit von Medikamenten. Noch kritischer ist es, wenn neu zugelassene Medikamente dem Zweck dienen, einen Surrogatmarker zu senken, in ihrem Effekt aber sehr schwach sind. Ein nur gering veränderter Surrogatmarker hat meist keinen Einfluss mehr auf die Entwicklung oder Verschlechterung eines Leidens. So, dass folglich bei solchen Medikamenten die Nutzen-Risiko-Relation ungünstig ausfällt.
Problematisch ist auch die Kombination von gesundheitlichen Verbesserungen mit verbesserten Surrogatwerten zu einem „composite outcome“ als Zielparameter bei klinischen Studien. Es handelt sich oft um einen Kunstgriff, mit dem die Power (Teststärke) der jeweiligen statistischen Untersuchung erhöht werden soll.

Risiko-Kommunikation
Generell gilt es, sich bei der Kommunikation von Risiken und Wahrscheinlichkeiten gegenüber dem Patienten zu vergewissern, dass die Angaben akkurat verstanden wurden. Besonders Prozentangaben zur Risikoabschätzung sind missverständlich. Ähnlich wie wenn der Wetterbericht 30% Regenwahrscheinlichkeit „voraussagt“. Nimmt man den Regenschirm dann besser mit oder kann man ihn zu Hause lassen? Ein anschauliches Beispiel führt Gigerenzer (2012) an: „The analysis showed that children taking antidepressants had about a 4% chance of developing suicidal thoughts or behaviors ... What does it mean for a child to have a 4% chance of suicidal thought or behavior?“ Besser werden Risikowahrscheinlichkeiten ganz konkret angeben, zum Beispiel: Bei vier von 100 behandelten Kindern kam es innerhalb eines definierten Zeitraums mindestens einmal zur Manifestation von suizidalen Gedanken oder Handlungen. Wobei zwischen Gedanken und Handlungen ebenfalls noch unterschieden werden müsste.

Woher kommt die Beliebtheit von Surrogatmarkern?
Studien, bei denen lediglich Veränderungen von Surrogaten im Vordergrund stehen, lassen sich schneller und zu geringeren Kosten fertigstellen als Studien in denen (langfristige) Effekte von Medikamenten oder Maßnahmen auf den Gesundheitszustand gemessen werden. Auch lassen sich beim Vergleich von Laborwerten viel leichter statistisch signifikante Zusammenhänge herleiten als es bei Veränderungen der Gesamtsituation der Fall wäre. Surrogat-basierte Studien haben daher in der Medizin den größeren Stellenwert, ihre Ergebnisse fließen unter dem Label „Evidence based Medicine“ in die Leitlinien und tägliche Praxis ein. Dieser Trend ist ungebrochen und umfasst das Öffentliche Gesundheitswesen, die medizinischen Fachgesellschaften und die pharmazeutische Industrie.

Ein neuer Ansatz
Im Vordergrund einer patientenzentrierten Medizin steht die einfache Frage: Nützt oder schadet die Maßnahme dem Patienten? Veränderungen von Laborwerten liefern keine Antwort auf diese Frage. Erste Schritte sind bereits getan. Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA verlangt mittlerweile vor Zulassung von Blutzucker-senkenden Medikamenten einen Nachweis darüber, dass der Wirkstoff keine schädlichen Effekte auf das Herz-Kreislauf-System hat. Das ist ein Fortschritt, obwohl weiterhin unklar bleibt, ob die Medikamente überhaupt einen nützlichen Effekt haben. Die Kriterien nach denen die Nützlichkeit oder Schädlichkeit eines Wirkstoffes eingeschätzt wird, sollten nicht erst am Ende, sondern am Anfang der klinischen Erprobung festgelegt werden. Auch im Vordergrund des ärztlichen Handelns sollte die Frage stehen, wie sich eine Maßnahme auf die Gesundheit eines Patienten auswirkt und weniger, wie einzelne Laborwerte durch die Maßnahme verändert werden. Die Gesundheitssysteme könnten gewaltige Summen einsparen, wenn nur Medikamente in den Handel kommen (bzw. dort bleiben), die nachweislich einen positiven Effekt auf den Gesundheitszustand des Patienten haben. Einschränkend ist zu sagen, dass die Nützlichkeit von Maßnahmen unter Umständen nur durch bevölkerungsbezogene Langzeituntersuchungen festgestellt werden kann, was voraussetzt, dass eine Maßnahme bereits in großem Umfang zur Anwendung kommt und ein Beobachtungshorizont von Jahren bis Jahrzehnten festgelegt wurde (Aronson 2012).

Fazit
Surrogate haben ihren Stellenwert und können ein nützliches Werkzeug zur Risikoeinschätzung oder Verlaufskontrolle sein. Jedoch bilden sie die Realität, zum Beispiel das Ausmaß einer Krankheit oder einen Therapieerfolg, nur unvollständig ab. Daher sollten Entscheidungen oder Einschätzungen - wenn möglich - nicht ausschließlich von Surrogatmarkern abhängig gemacht werden.

Literatur

  • Moynihan R. Surrogates under scrutiny: fallible correlations, fatal consequences. BMJ 2011 Aug 15;343:d5160. doi: 10.1136/bmj.d5160.
  • Yudkin JS, Lipska KJ, Wood Johnson R, Montori VM. The idoltry of the surrogate. BMJ 2011 Dec 28;343:d7995. doi: 10.1136/bmj.d7995
  • Aronson JK. Surrogate end points: studying their benefits, taxonomy, and semantics. BMJ 2012;344:e750.
  • Gigrenzer G, Galesic M. Why do single event probabilities confuse patients? BMJ. 2012 Jan 11;344:e245. doi: 10.1136/bmj.e245.
  • Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA for the ACCORD Trial Group. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. Lancet 2010; 376: 419-30.

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